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尿石症——病因
作者: 本站     来源: 本站整理     发布时间: 2010/7/18 17:35:58

尿石症的病因比较复杂,早在公元132-201年希腊医生Galennus即认为遗传、营养和气候是形成结石的原因。结石的理化分析,血、尿成分的精确测定,以及流行病学的调查均提供了重要线索。第二次世界大战对尿石症的显著影响使人们对营养的作用也有了更深的理解。电子显微镜的应用、物理化学的知识、细胞生物学和分子生物学的研究方法使对病因的了解更为深入。目前较普遍地认为尿石症是多种原因促成的。中国传统的内因外因相结合的看法更便于说明问题。如图33-1所示,人在一定的自然环境和特定的社会环境中生活,这都对尿石症的发生产生一定影响。但这些外在影响必然要通过人体种族遗传、疾病、代谢异常和饮食习惯,以及更具体的泌尿系统等内因而起作用。在这些内因之中,目前更认识到遗传和在它支配下的疾病、解剖结构和代谢,以及传输的异常起着主要作用。这些因素最后导致尿成分和质量的变化,通过热力学、化学动力和胶体化学的规律形成各种类型的结石。这些尿成分和质量的变化常被称作成石的危险因素。 

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一、外界环境

    (一)自然环境地理位置处在热带和亚热带,气候湿热和干旱的地方结石发病率较高。如东南亚诸国、印度北方、巴基斯坦、阿拉伯半岛、澳洲北部和美国南部等。中国南部诸省发病率高于中部各省,更高于北部各省。高温天气使人体水分过多蒸发,使尿高度浓缩,促进结石盐沉淀,促进矿物析出并形成基质而构成结石。另外,热带地区日照时间长,人体内维生素D形成旺盛也是一个因素。个人对气候的适应能力也与尿石形成有一定关系。热带土著尿石症的发病率往往并不太高,如非洲的黑种人,厄瓜多尔和秘鲁北部居民。但二次大战时到北非的德国和英国军人发病率都很高。又如以色列土著犹太人比欧洲移民的犹太人发病率低的多。Salem(1969)报道科威特肾绞痛73%发生于那里的外籍人。大连医学院的职工迁到南方遵义后尿石症的发病率增高也是一个有趣的例子。气候的影响还表现为尿石发病的季节性变化。肾绞痛(常由于输尿管的小结石引起)往往在夏季或稍后的时间发作(Atsman 1963, Hesse 1997)。有人还注意到在这个季节里,尿中草酸钙晶体和草酸含量增加,表明夏季蔬菜丰盛可能也有关系。人们很早即设想硬水含钙多,可能饮硬水的人容易长结石。但流行病学调查结果表明水质的软硬对结石的发病率并无绝对影响。德国图林根地区水质很硬,结石发病率并不高,而英格兰北部和苏格兰等软水地区发病率却较高。有人认为硬水含钙虽然高,但钙和草酸在肠道中结合,可以减少食物草酸的吸收;而且其中富含的镁和微量元素还可能对成石有抑制作用。(二)社会环境尿石症和食物及营养状态有密切关系。在发达国家,历史上发病率很高的地方性膀胱结石已很少见,相反,随着营养水平的提高,上尿路结石的发病却有所增加。在发展中国家,经济落后的贫困地区下尿路结石仍占相当比重。中国解放前,下尿路结石的比例较上尿路高得多。解放后,下尿路结石发病率急剧下降,而随着经济的发展,上尿路结石的发病也有所上升。世界上历次战争给人民带来的灾害往往在小儿膀胱结石的发病率提高上表现出来。

二、内在因素

    (一)种族遗传因素各种种族的人都可患尿石症,但患病率有所差异。一般认为黑色人种罹患率要比其他人种,尤其白色人种低。Goetzee(1963)在南非观察16.2万非洲人8年,发现患尿石症者仅万分之一。有人认为皮肤的黑色素可以保护人体少受紫外线的照射而减少维生素D的生成。也有人注意到黑人尿钙和尿磷的水平都较低;Keutal(1964)发现黑人尿中黏蛋白很少或缺乏。美国黑人患结石的也比白人少,Schey等(1979)统计北卡洲23.1万人口中有约0.2%的人因尿石症而住院,其中白人与黑人的比例男性为3.6:1,女性为14:3。Mason(1985)却认为在部队中白人与黑人生活条件一致的情况下,尿石症的发病率似无显著差别。尿石症与血型一般认为无明显的关系(Schneider, 1985),但Rozanski等(1983)统计了3062例病人,却未发现B型患者。有些尿石症已明确为遗传性疾病,如胱氨酸尿症和原发性高草酸尿症都是常染色体隐性遗传性疾病。原发性远端肾小管酸中毒为一种常染色体显性遗传性疾病。发生尿酸结石的痛风症和原发性黄嘌呤尿症也是遗传性疾病。这些典型的遗传性疾病虽然只占尿石症的少数,但最常见的含钙结石也常表现有家庭性。多数统计结果表明患者中的13%-46%(平均30%)有家庭史,近亲结婚者更高。Schneider(1985)还注意到有家庭史的病人复发率要高得多。PAK(1981)发现一个家族12个人患有含钙结石,但也有吸收性高尿钙。Alaujem等(1983)也报告一组22个特发性高尿钙的病人,其父母和其他血亲也有钙代谢异常。Hess等(1991)确认了结石病人TH蛋白存在分子水平的异常,并发现一个家族父子都排出异常的TH蛋白。目前多数学者,如Goodman等(1995),都把草酸钙结石看作一种多基因的遗传性疾病,他们的基因异常影响草酸钙结石的几种危险性因素的代谢,如钙、草酸和尿酸的增加和一些抑制因素,如镁和枸橼酸的减少,从而在一定条件下共同促进结石的发病。因此尿石症诊断时除应找出泌尿系统本身的异常外,还应包括找出尿中异常的危险因素和抑制因素并加以调控,才能达到防止再发的目的。(二)营养与尿石症的关系第二次世界大战期间,地中海的西西里岛外界物资供应被断绝,儿童因乳制品短缺膀胱结石发病率剧增,战争结束物资供应得以恢复,发病率就明显减少。二战后,日本人饮食习俗西洋化,上尿路结石发病率显著上升。贫苦地区膀胱结石多见,社会发展生活改善后,膀胱结石转为少见,而上尿路结石变成多见。以上现象都提示,尿石症与营养有密切关联。Andersen在1964-1966年间调查了全球11个不同地区每人的平均日热量及蛋白、脂肪、碳水化合物、蔗糖的摄入量,1972年提出尿路结石与食物组成有关。对尿液过饱和及尿中促进和抑制尿石形成物质的研究,进一步推动了这方面的工作。 1.动物蛋白 高动物蛋白摄入,可导致尿液中钙和尿酸含量的增加及枸橼酸盐的减少,有人通过动物实验,获得了同样的结果。这一情况是促进尿石形成的重要因素。尿钙和尿中尿酸是形成钙性结石和尿酸结石的物质基础,并且尿酸和尿酸钠在酸性尿中极易形成结晶,后者在结构上与草酸结晶十分类似,易成为草酸钙结晶附着、成长的核心(这种现象被称为 heterogenous epitaxy)。草酸钙结石则是最常见的上尿路结石。枸橼酸盐是一种尿石形成抑制物质,其含量的减少进一步增加了尿石形成的危险。高动物蛋白摄入增加了机体的酸负荷,导致尿pH下降,也可能是钙排泄增加、枸橼酸盐排泄减少的原因。尿pH在4.5-5.5之间时,最有利于尿酸沉淀,并使草酸钙结晶容易形成。高动物肉类摄入可使骨化三醇(calcitriol)产生增加,从而抑制甲状旁腺内分泌的合成,减少肾小管的钙再吸收,增加了钙的经尿丢失。日本二战后、我国解放后,上尿路结石明显增多,可能与肉食消费的明显提高有密切关联。1982年对上尿路结石高发地区广东、湖南及低发区东北三省的高发人群(飞行人员)进行了上尿路结石发病率和危险因素的调查研究。飞行人员上尿路结石较同机场可比性地面人员(包括性别、年龄、体重、籍贯、环境)高3.4倍(广东)-9.4倍(辽宁)。研究表明,高蛋白膳食导致尿钙和高钙尿发生率显著增加,而高植物蛋白和高脂肪都没有这种作用。这一研究结果有可重复性。在非洲,上尿路结石发病率低,但在大城市富裕黑人人群中,上尿路结石却不少见,可能与高蛋白膳食亦有关。动物蛋白的摄入不宜超过1g/kg/d。 2.乳制品 乳制品消费低下或乳儿喂养方法不当的地区,膀胱结石多见。生活改善改用母乳或乳制品喂养后,发病率随即下降,这种现象已在很多地区和国家得到证实。 3.蔗糖 Blacklock发现,30%的正常人群及70%的尿石症患者,对蔗糖摄入有强烈反应,主要表现为尿液中致石物质含量增加,特别是尿钙,这是由于糖可促进肠道吸收钙,相应的也增加了草酸的吸收,可能胰岛素也有一定影响,从而导致尿钙排泄增加。有人观察,每日摄入蔗糖250g,连续7天后,尿中NAG(N-acetyl- glucosaminidase)明显增加,提示蔗糖还可能导致肾实质的损害。在啮齿动物实验中,已证实蔗糖可导致肾实质钙盐沉着。中国广东盛产甘蔗,亦是尿石症高发区,对尿石症患者与健康人按1:2的配对调查显示,前者蔗糖摄入量明显高于后者。 4.谷类、蔬菜、食物纤维 Barker等对英格兰和威尔士72个地区进行了流行病学调查,得出如下结论:肾结石的发病率与谷类和食物纤维的消费成反比。日本学者亦提出,在工业发达国家,动物蛋白和食糖摄入过多,而蔬菜和食物纤维摄入过少是肾结石发病率高的一个重要原因。素食者的尿钙一般较低。用米糠、麦麸(高纤维)治疗高钙尿有效,特别是吸收性高钙尿,可使尿钙明显下降,起到预防钙性尿石复发的作用。泰国报道,当地的一种高营养的南瓜籽混合食物,可以增加尿石形成抑制物质,减低泰国膀胱结石的发病率。另一方面,素食可使尿中草酸盐增高,特别是菠菜草酸盐含量高,在搭配饮食时应予以注意。 5.维生素(1)维生素A 尿石症患者血清维生素A水平往往较低。(2)维生素B6 维生素B6可明显降低尿中草酸盐的含量,有利于预防和治疗Ⅰ型及非特异性高草酸盐尿症。(3)维生素C 大量维生素C,可使尿中草酸盐含量明显增高。(4)维生素D 尿钙排泄量高的患者,血清25-(OH)D3常明显增高,可成为有些高钙尿的原因。 6.矿物质、盐类(1)钙 超大剂量的钙,每天超过2500 ,可以引起高钙尿和尿路结石。但一般剂量或适当增加摄入量却有利于降低经尿排泄的草酸盐量。含钙量较高的矿泉水有类似效果。(2)钠 过多摄入可导致高钙尿。过多食盐摄入可导致尿中钙和尿酸含量的增加及枸橼酸盐的减少,从而增加了尿石形成的机会。限制钠的摄入可减少钠、钙、尿酸和草酸盐的排出,有利于防止尿石复发。(3)镁 尿中的镁可使草酸钙的聚集和生长减慢。在约1/4的肾结石患者中,可能对预防尿石复发起一定作用。(4)枸橼酸盐 枸橼酸盐可提高尿pH、尿枸橼酸盐(如枸橼酸钾)排出增加,致使尿钙排出减少,从而减少尿石形成的危险。尿液中各种物质的含量及其相互间的作用,是尿石形成的重要因素,而营养和饮食中的各种万分可以影响其经尿排出的量,这对尿石的形成或预防起着重要的作用。(三) 代谢和转输的异常结石由人体代谢产物构成,因此与新陈代谢有密切关系,不少是与代谢产物的转输机制有关,不同类型的结石如胱氨酸结石、含钙结石、尿酸和黄嘌呤结石等各具有不同的特点。 1.胱氨酸尿症 胱氨酸尿症为遗传性疾病。目前已判定Ⅰ型胱氨酸尿症的基因为SLC3A1,位于第二染色体的短臂(P)的16.3或21部位,其在肾小管上皮细胞编码的转输蛋白为79KDa,含有685个氨基酸。设想其长链的N端和C端及其附近的一小段位于细胞内,在穿过细胞膜的四段盘成四个螺旋,连接第一和第二螺旋,以及第三和第四螺旋的两段在胞膜外各形成一个长襻,连接第二和第三的一段位于胞浆内,形成一个短襻。此外还有一个50kDa的亚单位与此长链由一个以上二硫键相连。SLC3A1基因到1966年已发现21种突变和9种多态性。胱氨酸尿病人较常见的为M467T突变。有数种突变在非洲蟾蜍卵母细胞上表达出如人类胱氨酸尿症的转输障碍。1997年在第十九染色体长臂上发现新的基因,可能与Ⅱ型和Ⅲ型胱氨酸尿症有关。尿中胱氨酸的排泄量与遗传的类型和纯合子或杂合子有关。正常尿中胱氨酸约83-830μmol(10-100mg)/24h,各型纯合子病人每日可排出400-1000多达3000mg以上。Ⅰ型杂合子者为完全的隐性遗传,尿液表现正常。Ⅱ或Ⅲ型者为不完全性隐性遗传,尿中仍出现中等量的胱氨酸和二碱基氨基酸。Ⅱ型者量常多于Ⅲ型者,而且肠道仍能吸收少量胱氨酸。这种转输蛋白的异常导致四种氨基酸:胱氨酸、鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸在肾小管吸收的障碍,其中胱氨酸在尿中的溶解度很低,因此形成胱氨酸结石。类似的吸收障碍也在小肠黏膜细胞上有所表现。不能被吸收的氨基酸在肠内被细菌分解,其产物如二胺和异环胺等大量出现于尿中。食物中的胱氨酸一般在上段小肠吸收,吸收不足或障碍时,也可从蛋氨酸形成。蛋氨酸是人体硫的主要来源。从食物中摄取的含硫氨基酸在肝中代谢形成半胱氨酸和胱氨酸,最后形成尿素和硫酸盐排于尿中(图33-2)。

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氨基酸的转输径路与它们侧链R基的构造和性质有密切关系。目前已知有十几种转输子介导它们的转输,有五组转输分子分担各种类似的氨基酸组,如非极性、极性但不带电荷、带负电荷及带正电荷的R氨基酸的转输,还有很多特异性较强的转输子介导个别氨基酸的转输。胱氨酸有其单独的转输子,但对带正电荷的二碱基氨基酸转输子也有很强的亲和力,这可能由于半胱氨酸虽为不带电荷的极性氨基酸但在形成胱氨酸时产生两个正电荷之故。肠道上皮管腔侧有一种转输胱氨酸、鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸的转输子,在基底膜有胱氨酸转输子和其他三种二碱基氨基酸的转输子(图33-3)。

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 近端肾小管上皮细胞,在管腔有2种转输子,一种亲和力高(Km=0.012mM)但吸收速度慢,不依赖钠而吸收4种氨基酸,另一种亲和力低但吸收速度为前者的3倍,吸收胱氨酸(可能依赖钠),二者吸收胱氨酸的速度不相上下,此外尚可能有一种不吸收胱氨酸但可吸收其他三种二碱基氨基酸的转输子。在基底膜可能有两种转输子,一种吸收胱氨酸,一种吸收其他三种二碱基氨基酸(图33-4)。胱氨酸尿症时这些转输子的成分结构变化的实质目前还不清楚。

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 胱氨酸结石的危险因素是影响其饱和度的胱氨酸含量、尿量和尿pH。从图33-5可以看出,正常尿(pH5-7)可以溶解1.25mmol/L的胱氨酸,只有纯合子胱氨酸尿症的病人尿中胱氨酸的浓度才达到过饱和而析出。目前还没有减少胱氨酸排泄量的有效方法,只有改变其化学结构(如用硫醇类药物),或减少半胱氨酸形成胱氨酸的量(如用大量维生素C)来增加其溶解度。尿量是一切结石的重要危险因素,尿量少可以增加胱氨酸的饱和度,尿浓缩还可激发尿黏蛋白的促进结石形成的作用。因此大量饮水,增加尿量是有效的防石方法。

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尿pH也影响胱氨酸的溶解度,但用碱性药物要使尿pH达到7以上才能使胱氨酸解离出较易溶解的离子。

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22.草酸的代谢及其异常 草酸是形成结石最重要的成分。常见的含钙结石几乎都含有草酸钙。含钙结石病人中有约1/3有高草酸尿。从物理化学的观点看,在尿中形成草酸钙晶体的作用上,草酸的作用要比钙大十几倍。原发性高草酸尿症还是一个严重危及生命的遗传性疾患。草酸在人类是代谢的终末产物,不再继续分解,但并不是没有作用。Hamilton等发现草酸在动物试验中在防止钙过度沉积、葡萄糖新生、糖分解、NADPH的生成、调节线粒体的活性以及对甲状腺的正常和病理功能等方面都有重要作用。近来还发现低浓度的草酸,如0.32mM,可通过c-myc基因表达,促进DNA合成和细胞有丝分裂;而高浓度的草酸,如0.4-1mM可致肾小管细胞死亡。但我们对草酸的代谢及其作用目前理解得还很不够。(1)尿中草酸来源 主要(85%-90%)为内生的,其中20%-40%来自维生素C。从食物中摄取的只占10%-15%左右。如图33-6所示,草酸主要自甘氨酸经乙醛酸途径形成,至少有3种酶起作用,即乳酸脱氢酶、甘氨酸氧化酶及黄嘌呤氧化酶。乙醇酶还可通过乙醇酸脱氢酶直接变为草酸。草酸的另一重要形成途径是自维生素C经二酮古洛糖酸转变而来。此外,羟脯氨酸也可增加尿草酸的含量,可能通过吲哚丙酮酸而来。苯丙氨酸和酪氨酸也可通过苯丙酮酸和羟-苯丙酮酸形成草酸。这些途径提示过量摄入蛋白质也一下程度地增加尿草酸。此外,草酸的形成可能还不限于这些过程,例如Nimmo(1987)发现在大肠杆菌三羧酸循环中异枸橼酸有一个代谢旁路,即由异枸橼酸裂解酶裂解成琥珀酸和草酸的前体乙醛酸。1992年在人体中也证实这个旁路的存在。Swillens等(1995)报告,设想在草酸钙结石病人这个径路可能开放,已知枸橼酸通过三羧酸循环代谢过程是肾细胞能量的重要来源。开放这个旁路会是尿中增加草酸和减少枸橼酸的一个原因。Groutveld(1987)还认为尿酸在氧自由基的作用下可以分解成尿素和乙醛酸。

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 草酸的生成部位一般认为在肝脏,但肝脏是草酸生成的主要部位而不是惟一的部位,这种概念对于进一步探索高草酸尿的病因是有益的。Danpare和Smith指出草酸可以在身体的各个部位产生,除肝脏外肾也是一个草酸生成的重要部位,在原发性高草酸尿症时肾产生的草酸与肝脏生成者共同造成病理损害。草酸的过度产生除由于丙氨酸-乙醛酸转氨酶(AGT)的缺欠外,其他酶如D-氨基酸氧化酶、乙醇酸氧化酶、乙醛酸还原酶、GGT和LDH等活性都可能与此异常有关。前述异枸橼酸的裂解也可能是肾产生草酸的一个来源。正常时肾储藏有较多草酸,而且尿中草酸的排泄高于肾小球滤过量的20%-30%,这些都表明肾性高草酸尿可能是一个新的范畴。此外,红细胞也是一个产生草酸的部位。Baggio等(1984,1986)发现草酸钙结石的病人红细胞草酸的转输增强,但他们没有确认草酸的生成是否增加。(2)原发性高草酸尿症 为一种严重的常染色体隐性遗传性疾患。病人尿中排出大量草酸,极易形成结石,还可在肾和心肌等组织中沉积草酸钙造成肾功能衰竭和心功能障碍,危及生命。根据不同基因所致成的酶缺欠可分为二型。Ⅰ型(PH1)尿中除草酸外还排出较多乙醇酸和乙醛酸。此型是由于肝脏过氧化酶体内丙氨酸-乙醛酸转氨酶(AGT)缺欠,不能使其中产生的乙醛酸转变成甘氨酸,发挥解毒作用所致。目前已知其基因在第2染色体长臂36-37部位,其cDNA克隆的核苷酸有1619个,衍生的蛋白有392个氨基酸,分子量43046kDa。至1996年已发现7种点突变及多种多态性。根据其酶活性(ENZ)及酶的免疫反应(CRM)的表达和表达程度的差别可以分成数种类型,多数病人二者均不表达(EMZ-/CRM-),有些病人二者虽均有轻度表达(EMZ+/CRM+),但90%以上误靶入线粒体而不能发挥解毒作用。有些病人为(EMZ±/CRM+)酶部分误靶入线粒体,位于过氧化酶体的也有聚集的变化不能发挥作用。从以上的事实可以看出AGT作用的发挥不但要求其结构的正常,还要求其必须位于过氧化酶体内。本病如能在胎儿产前发现较为理想,肝脏穿刺做酶测定比较准确,但要在胎龄16周后才能做。如能取得绒毛膜的绒毛,检测DNA即可在3个月内诊断。 Ⅱ型原发性高草酸尿症(PH2)是由于右旋甘油酸脱氢酶和乙醛酸还原酶(DGDH/GR)缺欠所致。DGDH的作用侧重于还原,因此其缺欠引起羟丙酮酸的蓄积并还原成左旋甘油酸,大量出现于尿中;GR缺欠则乙醛酸蓄积而氧化成草酸,本病的基因尚未确认。原发性高草酸尿症用药物如维生素B6、正磷酸盐、镁和枸橼酸盐等及大量饮水等姑息疗法只能一定程度得到缓解。肝脏移植可以彻底治疗。首例用肝移植治疗做于1985年(Watts),随着器官移植术的发展,1992年止,欧洲已做了近40例,Manceel报道了50例。治疗前要确定诊断,正常人排泄草酸0.11-0.46mmol/1.73m2/24h。25例病人资料,排出草酸1.24-3.82,平均2.27±0.8mmol/1.73m2/24h。必须除外肠性高草酸尿。PH1血浆和尿中乙醇酸均增高,但有25%-30%病人尿中乙醇酸在正常范围。Wadzilak等(1991)认为乙醇酸/肌酐的比例更可靠。晚期肾功能衰竭时查尿困难,血浆草酸高于100μmol/L(正常肾衰病人不超过60μmol/L)。肝移植必须在肾功能尚可做时。术后还需较长时间逐渐排除体内蓄积的草酸,长时可达1年之久。当肾小球滤过率已降至20-25ml/min/1.73m2时则需做肝-肾移植。单用血液透析,滤除时的草酸往往低于内生的速度,效果不佳。(3)维生素B6等在草酸生成上的作用 维生素B6在草酸生成上有极重要的作用。当有足量的维生素B6存在时,大部分乙醛酸可转化成甘氨酸而大大减少草酸的生成。反之,维生素B6缺乏即可出现高草酸尿。Murthy等(1982)、Kasidas(1984)和Gill(1986)均报道少量维生素B6即可降低草酸钙病人的尿草酸水平,表明这类病人或有潜在的维生素B6缺乏,或其需要量较高。动物实验还看到维生素B6到时,糖转化成草酸的量增加数倍。Faroqui等(1981)报道大鼠在维生素B6缺乏时可引起肠管对草酸的载体依赖性吸收增加,并看到尿中枸橼酸有减少的倾向。维生素B6缺乏还可通过血管紧张素系统刺激前列腺素的合成,从而间接增加肠道对钙的吸收。维生素B1在草酸合成上也起作用,乙醛酸通过酮戊二酸-乙醛酸聚醛酶转化时焦磷酸硫胺素起辅助因子的作用,这样减少草酸的合成。Thomas(1975)、Finlayson(1978)等还认为血清中雄激素水平和草酸水平相关。除维生素B6和B1外,文献上还记载有些药物可以减少草酸的生成,如DL丙氨酸(Chow 1975,1976,1978)。沈等(1990)动物实验证明可以减少草酸钙结石的形成,原因被认为是抑制基质的形成。目前看来也可能通过促进丙氨酸-乙醛酸转氨酶的作用而减少了草酸的形成。卡比马钙(calcium carbimide)是一种治疗酒精中毒的药物,Solomens等(1967)报告通过抑制醛脱氢酶减少乙醇醛形成乙醇酸。别嘌呤醇(Scott 等1978)有抑制黄嘌呤氧化酶的共同作用而变为草酸,因此通过抑制黄嘌呤氧化酶可以部分减少乙醛酸转变为草酸。临床工作中常发现当用药降低尿尿酸时也同时降低了草酸。巯基化合物(Bais 等1991)报告半胱氨酸可以与乙醛酸结合减少草酸的形成。结合后可能形成一种化合物2-carboxy-4-thiazolidine carboxylate。乙酰半胱氨酸也有类似作用,但较弱。(4)胃肠道吸收草酸和肠性高草酸尿症 每日饮食中约含70-170mg草酸,胃肠道全部都可进行吸收但以结肠为主。胃肠道只能吸收全部草酸的2%-8%。草酸的生物利用率之所以这样低主要是由于与肠道内的钙结合而不能吸收之故。因此消化道疾患,尤其做过肠切除或肠吻合短路手术后,不能充分和钙结合。胆酸和脂肪消化不良,产生的脂肪酸与草酸竞争和钙的结合,导致草酸大量吸收排于尿中,极易形成草酸钙结石,故称之为肠性高草酸尿症。这种病人常采用口服钙剂的办法以增加在肠道中结合草酸的能力加以治疗。患有吸收性高钙尿者也相应的使尿草酸增高。肠道内的草酸还被食草酸的细菌分解。如这种细菌不足或被抗生素所抑制也增加肠道的吸收。图33-7示正常成人每日草酸代谢情况,本图根据西方饮食习惯计算,我国饮食习惯摄入草酸较多,北京大学泌尿研究所统计每日尿草酸可达0.43±0.13mmol(37.8±11.7mg)。

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肠道对草酸有多种吸收机制,除旁细胞径路可通过被动扩散和溶质曳入外,目前认为也具有间接需驱动力的经细胞主动吸收。如图33-8所示,草酸阴离子的吸收属于第三级的主动吸收机制,即细胞首先通过第一级的钠泵交换钾而排出钠,再通过第二级的硫酸、碳酸氢等阴离子协同钠由转输子携入细胞,最后,通过第三级的交换子草酸和这些阴离子交换进入细胞。未发现草酸向肠腔内分泌的现象。

 

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(5)肾对草酸的转输 草酸和血浆结合较少,可以从肾小球自由滤过,其转输机制类似于肠管,但草酸可以向肾小管内分泌。在近端小管的近侧段分泌,在远侧段既重吸收又分泌(图33-9)。分泌量大大超过重吸收者,尿中排草酸要比肾小球滤过者多20%-30%。

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Baggio等(1984,1986)发现草酸钙结石病人红细胞草酸自家转输加强。Menon等(1988)也有类似发现。认为是红细胞蛋白电泳时出现的条带3蛋白有异常所致,此蛋白分子量95kDa,具有一个43kDa的胞浆蛋白,包括N端和一个52kDa的膜区蛋白,包括C端。前者为连接红细胞部位,后者为交换功能部位。此蛋白为红细胞的阴离子交换子。红细胞一般认为对人体细胞有代表性。如在肠管和肾小管上皮也有这种蛋白异常,则可说明草酸转输异常是高草酸尿的原因之一。虽然Cox等(1985)报告在鸡的肾近端小管细胞查到此种蛋白,但William等(1989)只在兔的肾集合管基底膜发现此种蛋白的弱免疫反应,此类似红细胞上的蛋白分子也较大。总之此问题尚待确定。红细胞的自家草酸转输异常可以用GAGs加以调控,噻嗪类药物也有使之恢复正常的作用。临床上应用双氢克尿噻降尿钙时,常可发现尿草酸也下降,除通过降钙的间接作用外也可能抑制了草酸的转输。此外影响阴离子交换的一些药物如丙磺舒、2-二羟苯胺、二苯乙烯及其衍生物DIDS和STTS等也可能对草酸的转输有影响,但还未见临床应用的报道。

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3.钙和磷的代谢、调控、转输及其异常 含钙结石,包括草酸钙和磷酸钙结石是最常见的结石,含钙结石病人中约1/3有高尿钙,其中还有部分病人有低血磷。钙和磷有密切关系。血中钙磷浓度相当恒定,他们之间的关系以mg/dl表示时,[Ca]×[P]=35-40。过高可引起矿化,过低不能维持动态平衡。钙和磷都是人体非常丰富的元素,共同构成骨和牙等硬组织。沉积于骨基质的钙盐最后变为羟磷灰石结晶。但仍松散地结合一些无定形磷酸钙。用于与体液交换维持体液钙、磷的水平。图33-10是正常成人每日钙代谢的情况。要通过精密的调节维持血浆钙在2.25-2.6mmol/L(9.0-10.5mg/dl)的水平。钙还是生命不可少的元素,如维持细胞的通透性,影响细胞黏连,参与血液凝固,突触传递,维持神经肌肉的正常兴奋性,启动肌肉收缩等,尤其作为第二信使介导很多激素和细胞因子的信息发挥各种重要的生理作用。为了起到这些作用,细胞还必须维持内外环境正常的钙离子浓度。一般细胞外环境的钙离子浓度为10-3M,而未被激惹的细胞钙离子水平低得多,一般为≤10-7M。这需要质膜进一步的精微的调节。磷也是人体生理必要的元素,是核酸、磷脂高能磷酸化合物和一些辅酶的重要成分,多数代谢反应都有磷酸根的参与,通过共价磷酸化调节某些酶的活性,无机磷酸盐还是体内缓冲体系之一。

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 (1)钙磷代谢的调节 血清钙、磷的浓度上升或下降主要引发下列激素的变化,而通过对骨、肾、肠等器官的作用加以调节。 1,25-(OH)2D3(calcitriol):胆固醇代谢的中间产物7-脱氢胆固醇在皮下经紫外线照射生成维生素D3,再在肝内由D325羟化酶转变为25-(OH)D3输入肾,再通过25羟维生素D31α羟化酶的作用形成有生物活性的1,25-(OH)2D3。此固醇类激素的合成受反馈的严密控制,当其水平升高时抑制上述肝、肾的酶活性而减少其生成并刺激肾的24羟化酶,使25-(OH)2D3转变成无活性的24,25-(OH)2D3。一般认为循环磷的降低促进1,25-(OH)2D3的合成,它还受甲状旁腺激素(PTH)的控制,PTH增加或减少肾1α羟化酶的活性以增加或减少1,25-(OH)2D3的合成。很多组织细胞,如肾、胰岛、垂体和子宫等具有1,25-(OH)2D3的受体,但此激素主要作用于小肠和骨。在小肠促进钙磷的吸收,它可与小肠黏膜的特异胞浆受体结合进入细胞核,刺激基因转录生成特异的mRNA,从而编码生成钙结合蛋白(CBP)。作为载体,CBP的穿梭运动可使钙迅速地穿过细胞。还可促进线粒体储存的钙释出。对于骨,一般认为生理量可促进骨盐沉积,大量则反而促进骨盐溶解使血钙水平升高。此激素还可改变肠刷状缘膜的磷脂成分,增加其对钙、磷的通透性,以及促进肠上皮增生,加大绒毛膜的吸收面积。甲状旁腺激素(PTH)为一种含有84个氨基酸的多肽类激素,分子量9500。其前体含115个氨基酸,剪切改造后变为成熟的PTH。它很容易被水解酶作用而降解失活。血清钙离子水平下降时减慢其降解速度而相应地增加其血中含量。PTH作用的靶器官主要是骨和肾,通过与靶细胞膜表面的特异受体结合使细胞内cAMP增多而发挥作用。对骨,主要刺激破骨细胞分泌各种蛋白水解酶以及细胞增加产生乳酸和枸橼酸使骨基质和骨盐溶解,释出钙和磷。但刺激骨细胞分泌的胰岛素样生长因子1(IGF1)又有促进骨胶原及基质的合成,有利于成骨作用。对于肾,一方面刺激1,25-(OH)2D3的生成,促进肠道对钙和磷的吸收;另一方面促进肾小管重吸收钙并抑制磷的重吸收,增加尿排磷。这样,通过对骨和肾的双重作用有力地提高细胞外液的钙水平。降钙素(CT)是在甲状腺C细胞内合成的34个氨基酸的多肽,其分泌与血钙水平有关,当钙离子水平增高时分泌增加,作用于骨,抑制破骨细胞活性并活化成骨细胞,从而抑制骨盐溶解,降低血钙和磷的水平。作用于肾则抑制肾小管对钙磷的重吸收并抑制1,25-(OH)2D3的合成。总之,能控制严重的高血钙。血中钙离子低时则抑制其分泌。此外,胰岛素一般认为可增加尿钙的排出。临床上发现一些尿石症病人对糖反应异常,,胰岛素可通过肾素-血管紧张素系统增加前列腺素E2的合成。前列腺素E也可增加尿钙的排出,可能与促使骨脱钙有关,还可通过1α羟化酶的作用增加1,25-(OH)2D3的合成,增加肠管对钙吸收等作用(图33-11)。近年来发现血磷的水平还受多种因素的影响。最近Drezner(2000)作了较详细的报道,其中一组被称为phosphatonin的激素,可能为一类多肽,分子量8-25kDa。它可抑制肾小管对磷的重吸收而致成高磷尿和低血磷。Phosphatonin正常时要受PHEX的作用而部分失活才能维持正常的磷转输。PHEX是由X染色体的PHEX基因编码的蛋白,在骨、卵巢、肺和胎儿肝脏表达者为子量为6.6kDa,可能是固定在膜上,具有内切酶作用的蛋白。

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 (2)肠道钙的吸收和转输 机体在肠道有多种装备和机制从食物中吸收钙。一般有可饱和和可调节的主动吸收及不饱和和不受调节的被动吸收2种机制。前者在近段小肠、十二指肠多于近段空肠;后者在全部空肠和回肠。在1,25-(OH)2D3作用下结肠也可吸收少量。如图(33-12)示肠道上皮对钙的吸收机制。经细胞的主动吸收在于基底侧膜有提供能量的钙泵,它是穿过膜的整合蛋白,分子量从各个部位提出的差别很大,由3个部分组成,头部有APT结合的部位,磷酸化部位和1个β薄片,由1个细茎与穿过膜的部分相连。贯穿膜的部分由10个螺旋组成,其中心为结合钙的部位。除钙泵外还有钙-钠交换子利用钠-钾泵的能量间接用3个钠换出1个钙。这个交换子对钙的亲和能力不如钙泵,也不是存在于所有细胞,但转输能力强,像是对钙进行粗调,与钙泵的微调作用相辅相成。钙从顶膜进入细胞有无特异的钙通道目前尚未确定,但似应有能贯穿膜并有与钙结合能力的蛋白协助其进入细胞,胞浆的钙结合蛋白更加速钙的传送。进入细胞的钙还储存在线粒体和内质网内以保持胞浆钙的生理浓度。钙的被动转输主要是旁细胞转输,此外还可通过细胞内摄和溶酶体径路吸收钙。

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 PTH在体外可直接刺激肠细胞吸收钙,但在体内主要通过促进肾合成1,25-(OH)2D3而加强钙的吸收。生长激素和性激素促进钙的吸收。糖皮质激素和甲状腺激素减少钙的吸收。酸中毒时抑制1,25-(OH)2D3的合成。食物中的动物蛋白消化成氨基酸促进钙的吸收,乳糖也明显促进钙的吸收而蔗糖作用较弱。相反,草酸、植酸和脂肪酸则与钙结合减少其吸收。无机磷量超过钙1倍以上时则与钙结合成难吸收物质,因此口服磷制剂不当可影响骨矿化。影响肠道吸收钙的药物除磷酸纤维素和噻嗪类已在临床应用外,尚有一些有希望使用的药物,如光辉霉素(mithramycin)可阻遏肠黏膜细胞中钙结合蛋白mRNA的合成;茶碱(theophylin)可抑制钙与钙结合蛋白的结合;三氟吡啦嗪(trifluoperazine 一种治疗妄想型精神分裂症的药物)可抑制钙的自动转输系统并降低钙与钙调节蛋白的亲和力。(3)肾对钙的转输 肾小球滤过的钙在近曲小管约重吸收40%,髓襻重吸收50%,另有约8%在远曲小管被重吸收,2%从尿排出。远曲小管重吸收的虽然不多但对激素的调节很敏感(图33-13)。转输机制除旁细胞的吸收被动吸收外也有钙泵和钠-钙交换子的作用。已明确在顶膜有钙通道便于钙进入细胞。通道由数个亚单位组成并有多种类型(图33-14)。PTH有明显的促进钙重吸收作用,主要在皮质髓襻升支厚段。

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 噻嗪类药物在急性应用时常利用其利尿作用,慢性应用则通过抑制钠的吸收而促进钙的重吸收。目前在治疗高尿钙,尤其是肾性高尿钙时有良好的效果,已在临床上普遍应用。但此药有排钾的作用,有时需要补钾。近来发现氨氯吡咪(amiloride)有着与噻嗪类似的作用,而且作用的部位不同,在噻嗪作用部位的远段,也没有排钾的缺点,与噻嗪合用可能效果更好。(4)肠道对磷的吸收 小肠对磷的吸收较结肠更有效,在十二指肠已开始吸收,但空肠吸收最快,也最受1,25-(OH)2D3的影响,回肠吸收量少,其转输机制如图33-15所示,有旁细胞被动吸收和经黏膜主动吸收2种,后者能量来源于基底侧膜的钠泵,磷以H2PO4-或HPO42-的形式与钠协同转输。

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 (5)肾对磷的转输 肾小管滤过的磷80%在近曲小管被重吸收,对激素也敏感。如PTH和phosphatonin均可抑制其重吸收,磷的其余20%均从尿排出(见图33-13),其转输机制如图33-16所示,主要靠与钠的协同转输。

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(6)与尿石症有关的钙磷代谢和转输异常 1)常伴有高血钙的高尿钙 ①原发性甲状旁腺功能亢进 90%源于单个腺瘤,其次为增生,偶见腺癌。占高血钙和高尿钙所致结石的首位,由于PTH失控的大量分泌,作用于3个重要系统-溶骨析出钙磷;增加肾对钙的重吸收和对磷重吸收的抑制而大量排磷,从而造成低血磷,以及增加肠道吸收钙磷。溶骨严重时可发生骨纤维囊性病变和病理骨折(骨型)。高血钙可发生胃十二指肠溃疡、胰腺炎和胰石(胃肠型),以及神经肌肉症状。虽然肾对钙的重吸收增加,但由于高的钙滤过负荷仍出现高尿钙,肾钙化和肾结石等一系列症状(肾型)。此外肾排出碳酸氢盐可致酸中毒。 ②维生素D中毒 长期服用大量维生素D,大量产生活化的1,25-(OH)2D3,可作用于肠道、骨和肾,引起肠道钙磷吸收的增加,骨溶和肾小管对钙磷吸收的增加。升高的血钙和血磷引起胃肠道症状,全身软化组织钙化和肾钙化及肾结石,严重时发生肾功能障碍。 ③结节病 为一种少见,原因尚不清楚的肉芽肿性疾病,可发生在任何组织或器官,以皮肤、肺和肠道最为常见。病灶组成有上皮样细胞和巨噬细胞,后者能产生1,25-(OH)2D3,本病活动期10%有高血钙,40%发生高尿钙,可合并结石。 ④恶性肿瘤 Singer统计10%-20%的病人伴有高血钙,多见于肺癌和乳腺癌。晚期肿瘤转移于骨时亦可发生,但有些肿瘤早期即可出现。目前用分子生物学方法发现这种肿瘤有类PTH基因表达,产生类PTH蛋白或PTH相关蛋白。这种病人同时有尿磷的增加和血磷的降低。但Drezer提出有些肿瘤还可大量分泌phosphatonin和增加PHEX,因后者不足以抑制前者的作用而也可致成尿中磷的重吸收障碍和发生低血磷。但不同的是,此时1,25-(OH)2D3合成受到抑制不发生钙的异常。 ⑤皮质醇症 由于肾上腺皮质肿瘤或使用皮质激素类药物而引起骨脱钙,容易并发结石。 ⑥制动综合症 由于疾病或创伤而长期卧床的病人因骨废用性脱钙而引起血钙和尿钙增加。一般卧床后1-4周即可出现,同时有尿磷增加和尿枸橼酸的降低。这种病人还容易发生尿路感染,并发结石的机会较大。 2)高尿钙 ①远端肾小管性酸中毒 这是含钙结石发生的一个相当常见的原因。原发性者为一种常染色体显性遗传性疾病,继发性者最常见于慢性肾盂肾炎,多发生于女性。肾近端和远端小管均有调节尿酸碱度的作用。但近端肾小管功能障碍引起的酸中毒一般不并发结石。远端肾小管的调节部位主要在集合管。位于皮质集合管的β细胞主要作用是分泌HCO3-,而酸化尿的作用主要为α细胞,它们大部位于外髓质集合管,只有约14%位于皮质集合管。如图33-17所示,它们通过氢泵向管腔内大量排氢离子。氢泵分子量为580kDa,由10个亚单位所组成,位于胞膜下的胞浆中。正常时泌氢可使尿的pH降至4.4,因此在上皮细胞中,管周和管腔之间能建立起很陡峭的pH梯度。而远端肾小管酸中毒的患者由于氢泵质和量的异常或因其他尚不清楚的机制,不能形成这样充分的梯度,尿pH不能降至5.5以下,这样可滴定酸和氨的排出均减少而钠、钾、碳酸氢的消耗增加,形成高氯血性酸中毒和低血钾。酸中毒使骨中钙、磷释出,肾枸橼酸排出减少导致高钙、高磷尿和尿中枸橼酸降低,容易形成结石和肾钙化,肾盏的多发结石不少见。

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髓质海绵肾有约6%合并扩张集合管内的小结石,梗阻是原因之一,部分合并远端肾小管性酸中毒。此外服用碳酸酐酶抑制剂,如治疗青光眼的乙酰唑胺,抑制泌氢,同样易形成结石。 ②饮食性高尿钙 见于大量食用含钙食品如牛奶和乳制品。肉类虽本身含钙不高但属于酸性食物,能促进钙的吸收。糖类,尤其单糖,如乳糖也促进钙的吸收。食物中粗纤维少也加快钙的吸收。我国饮食习惯,这种情况不多,牧区少数民族或可见到。乳酸综合征或过量服用钙剂属于此类。多数含钙结石病人的高尿钙并非或不是主要由饮食引起。 ③特发性高尿钙 有不少高尿钙的病人找不到明显的原因,过去统称为特发性高钙尿。经过一些生理测定,如Pak的一克钙试验发现这类病人有不同类型的原因。由于这种测定方法还不够严密,所以得到的结果有时并不恒定。这些病人也不能清楚地分类。但大致的区分有助于对高尿钙的理解和考虑防治的措施。目前认为大致有以下几种类型: a吸收性高钙尿 这类病人的基本机制是肠道对钙的吸收亢进,引起血钙的轻度增高而增加肾小球的钙滤过负荷,并同时抑制PTH的分泌,减少钙的重吸收。最终导致高尿钙而保持血钙正常。空腹时尿钙亦正常。由于吸收能力亢进的程度不同,有的在低钙或高钙饮食时尿钙均高(Ⅰ型),有的则只在高钙饮食时才增高(Ⅱ型)。吸收性高钙尿的部分病人血清1,25-(OH)2D3的水平较高,但不少病人并不升高,用含钙或镁的溶液灌肠试验表明钙吸收的部位在空肠而不包括回肠,而且镁砂的吸收也不增加,这些都不符合1,25-(OH)2D3的作用。提示可能与肠上皮钙的转输机制如钙泵,钙结合蛋白体系等能力强有关。吸收性高尿钙的病人一般用磷酸纤维素或正磷酸盐口服,以在肠道内与钙结合减少其吸收。但长期应用可出现影响骨生长的副作用。Heller等(1998)报道用磷酸钾的缓释片治疗吸收性高尿钙病人,尿钙明显降低,长期服用3年骨质保持稳定,值得参考。我国饮食习惯往往含钙不足,因此对诊断吸收性高尿钙病人,采用限钙饮食和药物要谨慎,以免加重缺钙。噻嗪类药物可抑制肠道对钙的吸收又可增加肾对钙的重吸收,应用起来可能更安全一些。 b溶骨性高尿钙 见于骨破坏性疾患,如多发性骨骼瘤,溶骨性多发性骨癌等骨肿瘤。常不列入特发性高尿钙,且常伴有血钙升高。但有些病人有慢性的骨溶并没有这些明显的病变,常认为是特发性者。如Carcia-Nieto(1995)观察75例尿石症有高尿钙的病人,在限钙食后尿钙仍高于正常,其中有空腹高尿钙者,血PTH水平不高而尿中PGE2和骨桥蛋白均高于正常,骨扫描有矿物质减少的现象,认为有PGE2介导的溶骨。Buck等(1985)也报告34例复发结石病人(14例有高尿钙)服用抑制前列腺素合成的抗炎药氟比洛芬(flurbiprofen)后尿钙明显下降。说明这类病人测定尿PGE2、骨桥蛋白和行骨矿物质扫描对诊断是有帮助的。 c肾性高尿钙 主要机制是肾小管对钙的重吸收障碍而较多的钙从尿中漏出。血钙降低刺激PTH分泌以增加骨钙释出和肠道对钱的吸收来维持血钙的正常水平。这类病人在低钙饮食1周后空腹尿钙水平依然较高。血PTH一定程度的增高。长期骨钙的脱失可致骨密度明显降低。噻嗪类药物增加肾小管钙的重吸收是最合理的治疗。 d肾漏磷性高尿钙 这类病人肾磷阈较低,大量的磷从尿中漏出,因而血磷低,进而促进1,25-(OH)2D3的生成。这种人空腹尿钙也高但PTH不高,有人称这类病人为吸收性高尿钙Ⅲ型。最可能由于钠-磷协同转输子的功能不全。目前已知这个转输子的基因位于第5染色体,但突变的性质还不清楚。文献报告有些病人后来发现是早期的甲状旁腺机能亢进,应密切观察。 4.尿酸的代谢、转输及其异常 人们很早即发现尿酸结石,并发现这种结石病人尿中尿酸较多。尿酸结石一般占尿石的10%左右,但在以色列、南美、澳大利亚等地发病率较高。男性多于女性,常见于老人和小儿。结石中约2/3成分较纯,约1/3混有草酸钙或磷酸钙,尿酸氨的氨常来于感染时细菌对尿素的分解。(1)尿酸的生成 食物中很少尿酸,主要摄取含嘌呤食物消化代谢后形成,人体细胞分解也可产生嘌呤。代谢或摄入过多的嘌呤均可导致高尿酸血和高尿酸尿,产生尿酸结石。老年人组织退化尿酸代谢为负平衡,尿中可出现较多尿酸,白血病、恶性肿瘤尤其当化疗时,大量细胞破坏,血和尿中尿酸的升高更为明显。正常血尿酸男性268-488μmol/L,女性178-387μmol/L。代谢产生的尿酸储存于7mmol 容量的代谢池。约一半进行周转,约5%与蛋白结合,其余的1/3自肠道排出,2/3自尿中排出。在人体内尿酸为终末产物,一般不再分解。尿酸的形成过程很复杂,有多个酶介导,有的酶可发生缺欠并常有遗传性,如痛风即常合并尿酸结石。综合起来大致有几种情况:①嘌呤的产生增加,如焦磷酸-磷酸核糖(PRPP)合成酶的亢进,可达正常的2-3倍,生成的PRPP再经一系列的代谢步骤生成次黄嘌呤核苷酸,再形成嘌呤碱。②嘌呤产生的失控,如PRPP酰胺转移酶的缺欠也导致尿酸产生的增加。③嘌呤再利用(补救合成)障碍,如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺欠使次黄嘌呤和鸟嘌呤转变为相应的核苷酸再利用发生障碍而增加尿酸的产生。同样腺嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)缺欠也使腺嘌呤的再利用发生障碍,但这种情况如发生结石,成分是罕见的2,8-二羟腺嘌呤。降低尿酸的药物为别嘌呤醇,它的结构类似次黄嘌呤,因此可抑制黄嘌呤氧化酶从而减少尿酸的生成。别嘌呤醇还可通过代谢转变并与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸,这一方面消耗了PRPP又有反馈抑制嘌呤核苷酸合成的作用,减少了尿酸的形成。尿酸结石的危险因素是尿量、尿酸水平和尿Ph。尿酸结石病人尿酸含量较高,pH常在5.7以下,当尿浓缩时易析出结晶(图33-18)。

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草酸钙结石病人中不少尿尿酸水平也高于正常。临床上还发现用别嘌呤醇降低尿尿酸时能减少草酸钙结石的复发。一般认为尿酸晶体可通过取向附生机制诱发草酸钙结晶,或可降低尿抑制因素水平,有利于草酸钙结石的形成。此外尿酸降低尿pH环境也有利于草酸钙结晶。近来Groutveld(1987)还认为尿酸受到氧自由基作用时可转变为尿囊素进而与CO2结合,产生尿素和草酸的前体-乙醛酸。(2)尿酸的转输 约10%的尿酸与血浆蛋白结合,其余可从肾小球滤过。尿酸在肾的转输主要在近端肾小管,分三个阶段和部位进行,即先重吸收,然后向管腔分泌,最后分泌后再重吸收,总的达到分泌大于重吸收。我国因食物中动物蛋白较少,尿尿酸水平一般低于西方标准,北京地区尿尿酸水平平均为3.42±0.78mmol/24h。不论分泌或重吸收其动力来源都是钠泵,先是阴离子和钠协同转输进入细胞,然后尿酸与阴离子交换进入细胞,细胞内的尿酸还可和细胞外的阴离子交换排入管腔。尿酸还可经细胞或旁细胞径路被动转输(图33-19、20)。丙磺舒用于痛风和高尿酸血症时可抑制肾小管最后阶段的重吸收,因此从尿中排出大量尿酸。此时极易形成结石,必须大量饮水及用碱性药物加以防治。

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 5.镁的代谢和转输 镁是含钙结石的一种小分子抑制物,它也是人体重要的成分,约一半存在于骨内。它是一些酶的辅助因子,如细胞质膜上重要的ATP酶的功能即不能离开镁的激活作用。很早即用缺镁食物造成大鼠的肾钙化和结石。尿镁低已被认为是含钙结石发生原因之一,尤其与钙一起观察更明显。Ca/Mg比的升高可以作为一个危险指标。饮水是人体摄入镁的一个重要来源,约占18%,硬水区可达30%。食物来源于谷物、绿叶植物和核仁。鱼肉蛋中也含有一些。吸收部位一般认为在小肠和结肠,以回肠为更重要。吸收机制以扩散和溶质曳入等被动吸收为主,约占80%。可能有20%的主动吸收,目前机制还不清楚1,25-(OH)2D3作用下可增加空肠和回肠的吸收并稍增加结肠的吸收。增加镁的摄入是矫正低镁的有效方法。肾小球滤过的镁约为血浆中的70%-80%。其中约97%被肾小管重吸收。在髓袢上升支厚段吸收50%-65%,近端曲管吸收20%-30%,远端小管不过5%左右。每24小时尿中约排出镁2.46-6.25mmol(60-150mg),髓袢由Na+k+Cl-的协同转输造成管腔内正电性,促进镁进入细胞。吸收以旁细胞径路为主,有无少量主动吸收目前也还不清楚。Rademacher等(1995)发现一组128例高钙尿病人血浆镁和红细胞镁均低于正常,尤其肾性高尿钙病人更明显,机制尚不清楚。图33-21为肾镁转输的示意图。

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6.枸橼酸的代谢和转输 枸橼酸是含钙结石的一种重要抑制物,因此低枸橼酸尿也被认为是含钙结石成因之一。枸橼酸部分从胃肠道中吸收,也可从乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合在体内形成。70%-80%存在于骨内,吸附于羟磷灰石晶体上。食物中的枸橼酸能从胃肠道很快并较完全的吸收,进入循环和代谢途径,只约10%-35%从尿中排出(约0.36-2.39mmol或70-460mg/24h)。肾上皮吸收枸橼酸的动力也来自位于基底膜的钠泵,在顶膜主要由二羟酸-钠协同转输子转输,故三价的枸橼酸先要脱氢变为二价。枸橼酸的代谢不同于其他物质,肾上皮细胞不只重吸收枸橼酸,还从周边血液中通过三羟酸-钠转输子吸收枸橼酸,二者共同参加代谢。进入线粒体的部分通过三羟酸循环代谢成二氧化碳和水,占全肾氧化的10%,提供能量。在胞浆的部分还有的被枸橼酸裂解酶裂解成草酰乙酸和乙酰辅酶A,参加脂肪的合成(图33-22)。此外,如前所述Swillen还认为可能存在一个异枸橼酸通过异枸橼酸裂解成琥珀酸和草酸前体-乙醛酸的旁路,这样既消耗枸橼酸而减少其排出,又增加草酸的排泄。一般认为酸中毒、饥饿、腹泻、吸收不良、运动、低钾、酸负荷(如蛋白类食物过多)等减少枸橼酸的排出。药物如乙酰唑胺、利尿酸、血管紧张素等抑制枸橼酸的排出。口服枸橼酸钾是常用的提高尿枸橼酸水平的有效方法。

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(四)泌尿系统本身的原因 1.梗阻 梗阻容易发生结石是泌尿科医生很早即熟知的事实。在正常情况下尿中即常出现晶体、细胞甚至微结石。如果没有梗阻,他们很容易从尿中顺利排出,否则会滞留在尿路中,发展成结石。常见的先天性梗阻如肾盏积水、肾盂输尿管积水、输尿管畸形、海绵肾等,多囊肾也不少合并结石。有些梗阻并不明显,如膀胱结石在男孩即较常见,可能由于男孩尿道长并相对狭窄之故,女孩尿道短,即很少发生。再如作者分析了127例尿石症的泌尿系造影,发现肾结石位于肾内型肾盂得占84.7%,而肾外型肾盂者只占15.3%,按照中国人体解剖统计肾内型肾盂只占27.5%,表明肾内型者发生肾结石的机遇较肾外型者大得多。后天性疾病如前列腺增生、尿道狭窄也常合并结石。梗阻易发结石的原因还由于常合并感染。有梗阻的病人也应作尿的分析,因为这种病人也可能有代谢的异常,而梗阻只是一个诱因。 2.感染 感染是一个尿石症的重要原因,又是尿石症的一种常见合并症。在过去没有抗生素的年代,结石的表现往往是感染,而感染又常掩盖了结石的潜在原因,只有当用抗生素能有效地控制大部分感染后,人们才逐渐认清尿石症基本存在的原因。一般的感染所产生的分泌物、细菌、细胞和坏死组织都可提供核心,诱发结石的生长。少数肾结核也可合并结石。一般认为这两种病可能是独立存在的,但作者在研究这类结石结构时发现有些结石的核心是由坏死组织构成,说明还是有内在联系的。目前很多人把常见的一类万分主要是磷酸镁铵和碳酸磷灰石,由能产生尿素分解酶的微生物引发的结石称为感染石。这种微生物包括各型变形杆菌、某些肺炎杆菌、绿脓杆菌、沙苗菌属、肠产气菌、葡萄球菌、普罗菲登斯菌以及尿素支原体等可以将尿素分解为氨和二氧化碳,大大提高了尿的pH,使之变为强碱性。铵还和尿中的镁及磷酸根结合成磷酸镁铵,达高度过饱和而析出。在碱性条件下,羟磷灰石和二氧化碳结合成碳酸磷石并沉淀出来(图32-23)。我国何家扬认为尿酸铵也应看做是一种感染石成分而析出。尿素分解产生的氨和碱性变化,不只改变了尿的成分及其饱和度,而且影响大分子成分。如Wichham(1976)认为可以使尿中的黏蛋白形成基质网架。Neerhut和Griffith(1990)则认为可破坏黏膜的黏多糖保护层,促进结石的形成和黏附。

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3.异物 各种异物滞留于尿路内都不可免地形成结石。最常见的是留置尿管,长期留置尿管,必须定期更换,即使是硅胶管也不能避免,否则形成结石后管子拔除困难。进入尿路的植物性、金属性或矿物性异物都可诱发结石,即使不沾水而且浮在水面的蜡块也不例外。泌尿外科手术暴露于尿液的缝线必须使用快速吸收的肠线,更不能遗弃异物于尿路中。有人观察尿中的异样表面首先附着蛋白,而后逐渐沉积尿盐。滞留于尿路中的异物常常诱发感染,而且常产生尿素分解酶的细菌,使结石迅速形成和长大。

 

   
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