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肾移植研究新进展
作者: 本站     来源: 本站整理     发布时间: 2010/8/22 17:15:55

肾脏移植已被公认为终末期肾脏替代的较佳选择,其对患者生活质量的显著改善是透析治疗无法替代的。外科技术的成熟及免疫抑制剂的发展,使肾脏移植的适应证放宽,年龄不再是移植的禁忌,小于1岁及大于70岁患者的肾脏移植手术,已有取得良好效果的报道。免疫耐受、异种移植及新型免疫抑制剂研制,仍然是当前及今后器官移植领域的重点研究内容。现就当前肾脏移植研究的某些热点

内容作概要介绍。

  一、组织配型 1.HLA-AHLA-BHLA-DR6位点配合情况仍是选择移植受者的重要参考,HLA配型在骨髓移植、肾脏移植中仍占有重要地位,再次移植作用更明显,但在心脏、肺、肝移植中的重要性下降。2.配型技术的改进:由于血清学分型存在的约30%的错率,尤其对HLA-DR-Ⅱ类抗原的分型更为如此。HLA基因分型技术已得到广泛应用,以HLA-DR基因分型应用最为普遍,具有快速、精确、简单的优点,尤其适合尸体肾移植。PRA-STAT检测技术对发现含预存抗体的高免疫反应倾向的移植受者,具有重要的免疫预示作用,较传统的PRA技术又有提高。

  二、免疫抑制剂应用 肾脏移植手术后,不同的免疫抑制剂应用方案及/或不同的免疫调控手段至关重要,可能导致肾脏移植受者的不同结局,目前仍采用以CsA为主的免疫抑制治疗方案。传统的联合用药方案中多应用内质激素。长期应用激素可导致多种严重副作用,近来停用激素的免疫抑制治疗方案研究正越来越受到重视。新型免疫抑制剂的不断问世,使器官移植临床的免疫抑制治疗方案正出现新的格局。正在临床应用的一些主要的新型免疫抑制剂包括FK506PAPAMMFDSGGENLFMFTY-720CTLA-4lg、单抗及多抗。三、排斥诊断 1.移植肾内细胞因子、细胞毒T淋巴细胞基因表达检测、RT-PCR定量分析研究,是

目前迅速和高度精确的排斥反应诊断手段,包括IL-2IL-10IL-15CTLA-4、穿孔素颗粒酶BFas配体等。无急性排斥反应时基因转录定量分析低水平;急性排斥反应时,上述指标迅速升高;有效抗排斥治疗后上述指标迅速下降。CTL-特异性分子,是一种潜在的非常迅速和精确的急性排斥反应诊断工具,与移植肾排斥相关性很好,敏感且特异性很高。2.第八因子(FⅧ·RAg)。作为急性排斥指标,血清性排斥明显上升,细胞性排斥升高不明显;可作为评判移植肾排斥及其严重性的手段,尤其在没有活检证实或资料不全面时,有助于诊断血管性排斥,预示预后不佳。3.HLA-Ⅰ类抗原IgG检测。ELISAPRA-STAT技术可检测移植前、后具有高免疫反应危险的移植受者,PRA-STAT检测≥10%与移植后排斥高度相关,排斥反应26%±19%,无排斥反应7±1.0%4.RT-PCR半定量测定和MDR-1基因表达。CsA谷值血浓度在治疗窗水平时,移植受者仍发生移植肾排斥,与对CsA药物的抵抗有关。经典药物诱导的多种药物耐受基因MDR-1过度表达,可导致免疫抑制治疗的损失,移植受者易发生急性排斥和慢性排斥反应。5.转录因子AP-1。调节IL-2产生,通过AP-1结合活力可调节致敏T细胞。测定PA-1dNA结合活力可作为一种新的标记,监测免疫抑制状况,并可作为移植肾排斥的可靠指标。

  四、慢性排斥问题 在CsA时代,从肾移植1年后开始,每年约有10%的病人发生不可 四、慢性排斥问题在CsA时代,从肾移植1年后开始,每年约有10%的病人发生不可逆性的移植肾功能丧失,其原因包括免疫因素和非免疫因素。慢性排斥发展的3个主要方面:①体液、细胞和细胞分子、生长因子影响;②巨噬细胞、细胞因子和ICAM-1在病理损害中起重要作用;③应用单抗ECE可刺激血管平滑肌细胞、巨噬细胞、T细胞和内皮细胞导致血管腔新生内膜增厚,向心性狭窄。产生慢性排斥反应的危险因素包括:1.急性排斥;2.免疫抑制剂长期相对不足;3.高脂血症;4.供肾冷缺血

时间过长;5.缺血再灌注损伤;6.CMV感染;7.肥胖;8.供肾年龄过小(<5岁)或过大(>55岁),供-受体肾脏大小不匹配。对慢性排斥反应的治疗主要有以下几方面:1.控制对策是改进环氧化酶花生四烯酸的代谢,使CR动脉硬化向心性狭窄受到抑制,应用药物有OP-2507OKY-0462.调整免疫抑制剂;3.应用ACEI制剂(如洛汀新等)以减轻、延缓慢性移植肾衰竭,控制高血压。4.超氧化物岐化酶(SOD)的应用。研究表明,SOD可有效防治尸肾移植缺血再灌注时氧自由基损伤,进而预防、延缓慢性排斥反应的发生;5.等待第二次移植。

  目前,对慢性排斥尚缺乏有效治疗手段,阐明其 目前,对慢性排斥尚缺乏有效治疗手段,阐明其确切机制将为从根本上解决这一问题提供有效方法。

  五、移植免疫耐受 耐受诱导在小动物已获普遍成功,但在大动物仍十分困难,移植临床应用更为有限。目前在移植临床试用的技术和方法主要为抗原输注+单抗或低剂量免疫抑制剂,包括供体骨髓细胞输注、移植前输血或供者特异性输血。目前认为:1.根据细胞因子功能的多样性和多效性,不能把复杂的免疫反应简单归结为受某一种(些)细胞因子控制。2.在移植领域单纯通过阻断TH1细胞因子功能,或增强TH2细胞因子免疫调节作用,并不能取得免疫耐受;3.在认识TH作用时,不能孤立地分析细胞因子的功能及机械地进行TH1/TH2分类,要同时考虑反应体系(宿主)及反应微环境的差异,应综合分析。

  六、活体供肾 利用活体供肾尤其是非亲属活体供肾,是目前肾移植临床关注的热点之一。一组资料显示,美国目前已有1041例配偶作了肾移植,移植肾存活率192%383%。移植肾存活率如此之高可以和双亲移植肾给子女的效果相比,冷、热缺血时间短是重要原因之一。美国对1996250例配偶间肾移植的调查结果显示,半数受体的工作能力、婚姻关系、子女关系、性生活等得到改善;半数供体婚姻改善,近半数性生活更满意,约98%的供者说服其他人捐献肾脏。配偶供肾正在成为重要的活体供肾来源。

  七、异种移植 供体器官的严重短缺,促使异种移植的研究更加深入。将人的补体抑制因子通过转基因技术导入猪的体内,阴断补体活化可抑制异种移植超急排斥反应,但在移植术后几天内,移植物仍可被“延迟性异种移植排斥反应(DXR)”所破坏。国外学者认为DXR发生可能因为:1.活化血管上皮细胞失去一些重要的表面分子,以及ATPDase活性的丧失。2.血管内皮细胞上的基因上调反应,使一些能导致血栓形成和炎症反应的蛋白分子在血管内皮细胞表面表达增加。如能将一些具有保护作用的基因转入异种器官的血管上皮,可防止凋亡发生和炎症反应。综合应用各种保护性基因,结合现有的免疫抑制药物,可能取得较好的效果。

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