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Starzl 的细胞迁移学说
作者: 西京医院 - 泌尿外科     来源: 本站整理     发布时间: 2008/5/6 9:52:03

Starzl的细胞迁移学说的内容是:供体源性细胞(主要为树突状细胞) 迁移到受体的淋巴系统,在免疫抑制剂的作用下或自发地形成稳定的嵌合现象,改变了受体抗原识别的方式或直接抑制反应性T细胞的活性,以实现移植物接受。其核心问题是树突状细胞(dendritic cellsDC) 的迁移及嵌合体形成。

嵌合现象、移植物接受与耐受

嵌合现象最先发现于1969 年,Starzl对长期存活的肝移植病人进行研究发现,当肝移植物从异性尸体供体获取后,肝细胞和肝主要血管内皮保留了供体特征,而整个巨噬细胞系统,包括枯否细胞,为受体细胞所取代。供体的细胞在离开供体后最终不知去向,但是由于在受体血中持续发现供体特异性的免疫球蛋白类型和红细胞同种抗体,证明了供体细胞在受体中长期存在。Starzl 称这种现象为系统性混合性同种嵌合现象(systemic mixed allogeneic chimerism) 。但在当时,这个重要发现被忽略了。在1991年,Starzl发现成功地小肠移植后出现了嵌合现象,首先是在大鼠模型上发现,之后又在人类得以证实。肠管保持了供体的上皮,但是受体核型的淋巴细胞和树突状细胞很快就成为供肠基底层、集合淋巴结和肠系膜淋巴结中的主要细胞。这种现象可以发生在小肠单独移植,或是作为多脏器联合移植的一部分。根据以上发现,Starzl1992 年首次阐述了细胞迁移、嵌合现象与移植物接受的关系,提出了有关移植物接受的细胞迁移学说。

 Starzl 认为供体与受体之间的细胞迁移能导致移植物最终被接受。移植物与受体之间的双向迁移被称为嵌合现象,表现为移植物细胞与受体之间的混合存在,这种现象导致了免疫耐受和移植物接受。在从供体迁移出来的细胞中最主要的是树突状细胞。树突状细胞最初来源于骨髓,其作用是捕捉抗原并将其信息表达给T 细胞或B 细胞。供体与受体的树突状细胞形成嵌合,可能通过两种途径实现耐受,其一为用其他方式表达外来抗原,以使受体接受;另一种是直接抑制参与移植排斥反应的T 细胞。Starzl 认为嵌合现象是完整器官移植后发生的自然现象,发生于一切大器官移植后。如果相移行的受体细胞与供体细胞之间达到某种平衡,移植物就会被接受,失去平衡就会产生相应的排斥现象。在实现这个平衡的过程中,免疫抑制剂的作用至关重要,象FK506 这样的免疫抑制剂允许供体细胞的迁移并与受体细胞共存,在移植后早期扮演迁移导向者的角色。接下来又在两种不同来源的细胞群之间起作用,使之达到平衡。如果没有免疫抑制剂的作用,免疫系统就有可能失去平衡,产生排斥反应或移植物抗宿主反应。在建立了稳定的嵌合环境后,现己证明免疫抑制剂并不是必须的,如果停用了免疫抑制剂,这就是免疫耐受。

   Starzl 的理论很好地解释了肝脏移植物在免疫方面的特殊性,因为肝脏内比其他器官中存在更多的迁移细胞,主要是树突状细胞,所以比其他器官更易达到稳定的平衡,以实现移植物免疫耐受。

嵌合现象出现的时间和发现嵌合现象的方法移植物和宿主嵌合现象可出现在移植成功后的不同时间。事实上,嵌合现象的出现可能是与药物治疗无关的独立过程,尽管其是否出现和何时出现都是不确定的。Starzl 报道了44 例存活在11 年到23 年的肝移植病人,其中6 人在术后1 年到11 年内完全脱离了免疫抑制药物,到报道为止己稳定生活了5 13 年。另外15 人曾在一段时间内完全脱离免疫抑制药物。最早期的脱离药物的病例是在术后2个月。检查嵌合现象可通过4个途径:①当一个男性的器官被移植到女性受体,受体的一些细胞中将包含男性的Y染色体,用Y特异性的荧光原位杂交来检测。②当用供体主要组织相容性复合物产物(MHC,Ⅰ类和Ⅱ类) 的单克隆抗体染色组织片断时,有一小部分受体器官的细胞被证明表达供体的MHC产物。③当用聚合酶联反应扩增供体特异性的MHCY染色体基因时,供体的基因序列出现在受体组织中。④当正常肝脏被移植到4 型糖原缺乏症和eahrys 病的受体时,供体细胞出现在基因缺乏的受体器官的活检样本上。

 骨髓细胞、脾细胞或血液在免疫耐受诱导中的作用

 Starzl 理论认为骨髓细胞、脾细胞或血液在免疫耐受诱导中的作用是所谓的细胞放大作用。如上所述,肝脏比其它器官更易达到免疫耐受是因为其包含更多的迁移细胞,所以,象肾脏和心脏这样的内部包含少量迁移细胞的器官也必然有达成耐受的趋向。现在流行的策略是在器官移植的同时或稍后静脉内注射供体骨髓细胞,供体血液或其它的血液成分细胞,其原理就是这些细胞能够增强移植后普遍存在的细胞迁移现象。

   
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